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Acalabrutinib in monoterapia nei pazienti con linfoma mantellare recidivante / refrattario: risultati di efficacia e sicurezza a lungo termine di uno studio di fase 2 ACE-LY-004


Acalabrutinib ( Calquence ) è un inibitore covalente della tirosina chinasi di Bruton ( BTK ) di nuova generazione, altamente selettivo, approvato per i pazienti con linfoma mantellare ( MCL ) che hanno ricevuto in precedenza una o più terapie.

L'efficacia e la sicurezza di Acalabrutinib nei pazienti affetti da linfoma mantellare recidivante / refrattario ( R/R ) sono state dimostrate in uno studio di fase 2 a braccio singolo ACE-LY-004 dopo un follow-up mediano di 26 mesi ( Wang M, et al. Leukemia 2019 ).

Sono stati presentati i risultati dopo un ulteriore anno di follow-up.

Gli adulti con linfoma mantellare e performance status ( PS ) ECOG inferiore o uguale a 2 che avevano avuto una recidiva o erano refrattari a 1-5 precedenti terapie, non erano stati precedentemente esposti a inibitori di BTK / BCL-2 e non avevano richiesto antagonisti della Vitamina K / Warfarin, hanno ricevuto Acalabrutinib orale 100 mg due volte al giorno fino a progressione della malattia o alla tossicità.

Sono stati valutati il tasso di risposta globale ( ORR; risposta parziale [ PR ] valutata dallo sperimentatore o migliore secondo la classificazione di Lugano ), la durata della risposta ( DoR ), la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ), la sopravvivenza globale ( OS ) e la sicurezza.
La malattia minima residua ( MRD ) è stata analizzata in campioni fissati in formalina e inclusi in paraffina e nel sangue periferico mediante sequenziamento di nuova generazione ( 5x10-6 ) in pazienti con campioni accoppiati disponibili.

Sono stati inclusi 124 pazienti ( età mediana, 68 [ range: 42-90 ] anni; ECOG PS minore o uguale a 1, 93%; linfonodi voluminosi 10 cm o più, 8%; coinvolgimento extranodale, 72%; punteggio MIPI [ MCL International Prognostic Index ] semplificato a rischio intermedio / alto, 44% / 17%; numero mediano di terapie precedenti, 2 [ intervallo: 1–5 ]; malattia refrattaria, 24% ).

Dopo un follow-up mediano di 38,1 mesi ( range: 0,3-59,5 ), 24 pazienti ( 19% ) erano rimasti in trattamento e altri 31 pazienti ( 55 in totale; 44% ) sono rimasti in follow-up per la sopravvivenza.

Dei 31 pazienti nel follow-up post-Acalabrutinib, 6 sono rimasti liberi da progressione di malattia ( 4 hanno ricevuto un trattamento post-Acalabrutinib: combinazioni di trattamenti antitumorali e trapianto di cellule staminali allogeniche [ n=3 ]; radioterapia [ n=1 ] ).

Il tasso di risposta obiettiva è stato dell'81% ( IC 95%: 74, 88 ); il 48% ( IC 95%: 39, 57 ) ha ottenuto una risposta completa ( CR ).

La durata mediana della risposta è stata di 28,6 mesi ( IC 95%: 17,5, 39,1 ) e il tasso stimato di DOR a 36 mesi è stato del 41,9% ( IC 95%: 31,7, 51,8 ).


La sopravvivenza mediana libera da progressione è stata di 22,0 mesi ( IC 95%: 16,6, 33,3 ); il tasso stimato di sopravvivenza PFS a 36 mesi è stato del 37,2% ( IC 95%: 28,2, 46,1 ).

Il tasso di risposta obiettiva e la sopravvivenza senza progressione non erano significativamente differenti tra i sottogruppi divisi per l'indice Ki-67 ( minore o uguale a 50%, maggiore di 50% ).

La sopravvivenza libera da progressione non differiva significativamente in base al regime di trattamento precedente ( basato su Bendamustina / Rituximab [ BR ], non-BR ) o alla linea terapeutica precedente ( 1, 2, 3 o superiore ).

La sopravvivenza globale mediana non è stata raggiunta; il tasso stimato di sopravvivenza OS a 36 mesi è stato del 60,5% ( IC 95%: 51,1, 68,7 ).
Dei 30 pazienti valutabili per la malattia minima residua, 6 ( 20% ) hanno raggiunto una risposta completa e una malattia minima residua non-rilevabile ( uMRD ) e l'hanno mantenuta all'ultima valutazione.

Il profilo degli eventi avversi è rimasto sostanzialmente invariato con un ulteriore anno di follow-up.
Gli eventi avversi più frequenti ( 20% o più ) quali cefalea ( 39% ), diarrea ( 37% ), affaticamento ( 30% ), tosse ( 23% ), mialgia ( 22% ) e nausea ( 22% ), sono stati principalmente di grado 1 /2.
Gli eventi avversi di grado 3/4 ( 5% o più ) sono stati: neutropenia ( 11% ), anemia ( 10% ) e polmonite ( 6% ).
16 pazienti ( 13% ) hanno presentato eventi avversi cardiaci ( 11 con precedenti fattori di rischio cardiaco ); 3 dei 16 pazienti hanno avuto eventi avversi cardiaci nell'ultimo anno di follow-up ( grado 3/4: n=2 ).
6 pazienti ( 5% ) hanno manifestato eventi avversi cardiaci di grado 3/4 ( sindrome coronarica acuta, infarto miocardico acuto, blocco atrioventricolare completo, insufficienza cardiaca, arresto cardiorespiratorio, malattia coronarica, arresto sinusale; n=1 ciascuno ).
Un paziente ha presentato ipertensione di grado 3/4 nell'ultimo anno ( totale di qualsiasi grado, n=5 [ 4% ]; totale di grado 3/4, n=2 [ 2% ] ).
Cinque pazienti hanno manifestato eventi avversi di tipo sanguinamento nell'ultimo anno ( n=46 [ 37% ] totale ), inclusi 2 con eventi avversi di grado 3/4 di emorragia gastrointestinale ( n=2 in totale ) e 1 con ematoma subdurale di grado 3/4 ( n=1 in totale ).
Tre pazienti hanno manifestato infezioni di grado 3/4 nell'ultimo anno ( n=21 [ 17% ] totale ).

L’interruzione del trattamento era dovuta principalmente alla progressione della malattia ( n=74; 60% ) e agli eventi avversi ( n=14; 11% ).
Diciassette eventi avversi hanno portato all'interruzione in 14 pazienti; ciascun evento avverso si è verificato in un solo paziente.
Si sono verificati 57 decessi ( 46% ), più comunemente dovuti a progressione della malattia ( n=38; 31% ) o eventi avversi ( n=6; 5% ); nell'ultimo anno di follow-up si sono verificati 14 decessi ( 11% ) ( progressione della malattia, n=9; altro, n=1; sconosciuto, n=4 ).
Si sono verificati 6 decessi dovuti a eventi avversi ( embolia polmonare bilaterale, stenosi aortica critica, sindrome mielodisplastica, polmonite, suicidio, carcinoma polmonare non-a-piccole cellule ); nessuno era correlato con Acalabrutinib.

In conclusione, un follow-up prolungato non ha dimostrato problemi emergenti di sicurezza per Acalabrutinib nei pazienti con linfoma mantellare recidivante / refrattario.
Dopo una media di 38,1 mesi, il 19% dei pazienti ha continuato ad assumere Acalabrutinib.
Nel complesso, si stima che un terzo dei pazienti sia rimasto libero da progressione a 36 mesi, con la sopravvivenza mediana globale non ancora raggiunta.
Questi dati supportano l'uso a lungo termine di Acalabrutinib nei pazienti con linfoma mantellare recidivante / refrattario. ( Xagena2020 )

Wang M et al, American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting, 2020

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