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Linfoma non-Hodgkin e leucemia linfoblastica acuta a cellule B: Azercabtagene zapreleucel aumenta la persistenza delle cellule CAR-T allogeniche eludendo il rigetto da parte del sistema immunitario del paziente


Un regime di linfodeplezione potenziato seguito da terapia con cellule CAR-T ha indotto una risposta tra i pazienti con neoplasie delle cellule B recidivanti o refrattarie.

Lo studio non-randomizzato e multicentrico di fase 1/2 ha valutato Azercabtagene zapreleucel ( PBCAR0191 ) dopo una maggiore linfodeplezione per i pazienti con linfoma non-Hodgkin o leucemia linfoblastica acuta a cellule B.

Azercabtagene zapreleucel è una terapia con linfociti CAR T allogenici, geneticamente modificati, diretta contro CD19, derivata da cellule T di donatori sani.

I pazienti che hanno preso parte allo studio di dose-escalation di fase 1 sono stati sottoposti a un regime standard di linfodeplezione con Fludarabina e Ciclofosfamide che ha provocato una scarsa espansione e persistenza delle cellule CAR-T.

E' stato esplorato l'impatto di un regime di linfodeplezione potenziato per migliorare la cinetica delle cellule CAR-T e i risultati clinici.
Il regime di linfodeplezione potenziato ha aumentato la dose di Fludarabina a 30 mg/m2 al giorno per 4 giorni, rispetto ai 3 giorni del regime standard.
E' stata anche raddoppiata la dose di Ciclofosfamide a 1.000 mg/m2 al giorno per 3 giorni.

Dopo una maggiore linfodeplezione, i partecipanti allo studio hanno ricevuto Azercabtagene zapreleucel a una dose di 3 × 10(6) cellule/kg.

La maggiore linfodeplezione è risultata associata a un aumento significativo dell'espansione delle cellule CAR-positive, con un incremento di circa 21 volte del picco di espansione delle cellule CAR-T rispetto alla linfodeplezione standard.

Sono stati presentati i risultati di 22 adulti con linfoma non-Hodgkin recidivante o refrattario ( n = 17; età mediana, 59 anni; range, 34-76 ) oppure leucemia linfoblastica acuta a cellule B ( n = 5; età mediana, 50 anni; range, 26-56 ) che hanno subito una maggiore linfodeplezione seguita da Azercabtagene zapreleucel.

I pazienti dello studio avevano ricevuto una mediana di cinque linee di terapia precedenti. Quattro pazienti ( 24% ) con linfoma non-Hodgkin avevano ricevuto una precedente terapia autologa con cellule CAR-T dirette contro CD19, così come un paziente ( 20% ) con leucemia linfoblastica acuta a cellule B.

I tassi di risposta obiettiva ( ORR ) sono stati del 71% nell'intera coorte, del 69% tra quelli con linfoma non-Hodgkin e dell'80% tra quelli con leucemia linfoblastica acuta a cellule B.
I tassi di risposta completa ( CRR ) sono stati del 62% nell'intera coorte, del 56% tra quelli con linfoma non-Hodgkin e dell'80% tra quelli con leucemia linfoblastica acuta a cellule B.

Tutti i partecipanti allo studio che avevano ricevuto una precedente terapia con linfociti CAR-T diretti contro CD19 hanno risposto alla terapia.
Coloro che avevano ricevuto in precedenza CAR-T sembravano più propensi a ottenere una risposta completa rispetto ai non-riceventi ( 80% versus 56% ).

Il 65% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin e l'80% di quelli con leucemia linfoblastica acuta a cellule B hanno manifestato una sindrome da rilascio di citochine ( CRS ) di grado 1 o 2. Non si sono verificati casi di sindrome CRS di grado 3 o superiore.

Un paziente con linfoma non-Hodgkin ha sviluppato una sindrome da neurotossicità associata alle cellule effettrici della risposta immune ( ICANS ) di grado 3.

Il 41% dei pazienti con linfoma non-Hodgkin e l'80% di quelli con leucemia linfoblastica acuta a cellule B ha sviluppato infezioni di grado 3 o superiore.
Non si sono verificati casi di malattia del trapianto contro l'ospite.

La maggiore linfodeplezione ha mitigato il rigetto di Azercabtagene zapreleucel e ha notevolmente migliorato l'espansione e la persistenza delle cellule di picco, con tossicità prevedibile.
I risultati tra i pazienti che hanno ricevuto una precedente terapia autologa con cellule CAR-T sono incoraggianti; 3 di questi 5 pazienti hanno presentato una più lunga risposta dopo aver ricevuto , che Azercabtagene zapreleucel potrebbe indicare la sua capacità di fungere da efficace terapia ponte per il trapianto autologo di cellule staminali ematopoietiche. ( Xagena2021 )

Fonte: American Society of Hematology ( ASH ) Annual Meeting, 2021

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