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R-CPOP come trattamento di prima linea per i pazienti con linfoma diffuso a grandi cellule B e FEVS significativamente ridotta o ad alto rischio di cardiotossicità indotta da antracicline


La chemioterapia R-CHOP rimane lo standard di cura nel trattamento dei pazienti in buono stato di forma, senza comorbidità, affetti da linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ), anche nei pazienti anziani fino a 80 anni.
Le antracicline sono essenziali nel trattamento di questa condizione, tuttavia, come le antracicline liposomiali, sono controindicate nei pazienti con funzione cardiaca compromessa.
Non esiste un trattamento standard per i pazienti cardiopatici fragili.

Pixantrone ( Pixuvri ) è un aza-antracenedione, che ha mostrato una ridotta cardiotossicità in vitro rispetto alle antracicline standard.
I dati di Herbrecht et al ( Ann Oncol, 2013, 24:2618 ) che hanno confrontato R-CHOP come trattamento di prima linea per il linfoma DLBCL con R-CPOP ( sostituendo la Doxorubicina con Pixantrone, 88 mg/m2 ) hanno determinato una sopravvivenza libera da progressione ( PFS ) simile con tassi ridotti di insufficienza cardiaca congestizia di grado 3.

I ricercatori hanno studiato l'efficacia e la sicurezza di R-CPOP di prima linea nei pazienti con linfoma DLBCL con significativa morbilità cardiaca o alto rischio di cardiotossicità indotta da antracicline.

Lo studio era un'analisi mista prospettica e retrospettiva.

Lo studio prospettico di fase 2 non-randomizzato e multicentrico ha reclutato pazienti in 5 siti sperimentali in Germania.
I pazienti avevano più di 18 anni con linfoma DLBCL non-trattato e funzione cardiaca compromessa con una frazione di eiezione ventricolare sinistra ( FEVS ) superiore al 40% e inferiore o uguale al 50%.

Inoltre, i ricercatori hanno condotto un'analisi retrospettiva su pazienti con linfoma DLBCL non-trattato e significativa riduzione della FEVS o ad alto rischio di cardiotossicità indotta da antracicline che non erano idonei per lo studio prospettico.

I pazienti hanno ricevuto fino a 6 cicli di 21 giorni di R-CPOP ( Rituximab 375 mg/m2 e.v. giorno 0 o giorno 1, Ciclofosfamide 750 mg/m2 e.v. giorno 1, Pixantrone 88 mg/m2 e.v. giorno 1 ( = 150 mg/m2 Pixantrone dimaleato ), Vincristina 1.4 mg/m2 ( dose massima 2 mg ) e.v. giorno 1, Prednisone 100 mg per via orale giorni 1-5 ) seguiti da ulteriori 2 cicli di Rituximab ogni 21 giorni.

L'endpoint primario dello studio prospettico era il tasso di risposta completa ( CR ) dopo la terapia di induzione valutata mediante PET-TC alla fine del trattamento.
Gli endpoint secondari erano la sopravvivenza globale ( OS ) e la sopravvivenza libera da progressione ( PFS ).

Un totale di 28 pazienti sono stati trattati tra il 2016 e il 2021 e inclusi nell'analisi ( 10 pazienti nello studio prospettico multicentrico, 18 pazienti sono stati analizzati retrospettivamente dal Dipartimento di Ematologia e Oncologia, Ospedale Universitario di Friburgo [ Germania ] ).
L'età mediana era di 76 anni ( range 51-85 ) con il 75% dei pazienti maschi.
Il 71% aveva uno stadio avanzato di Ann Arbor ( III/IV ), il 71% aveva un indice IPI maggiore o uguale a 3.
La FEVS mediana era del 45% ( range 25-63% ), il 79% dei pazienti aveva una FEVS inferiore o uguale al 50%.
I pazienti con FEVS inferiore al 50% presentavano segni ecocardiografici di morbilità cardiaca come grave malattia della valvola cardiaca, storia di insufficienza cardiaca significativa o precedente trattamento con antracicline.
Il numero mediano di cicli R-CPOP erogati è stato di 5 ( range 1-6 ).

Il tasso di risposta globale è stato dell'82.1%, con 17 pazienti ( 60.7% ) che hanno raggiunto la risposta completa dopo l'induzione.

Con un follow-up mediano di 24.7 mesi, la sopravvivenza libera da progressione stimata a 2 anni e la sopravvivenza globale erano entrambe del 71.9%.

Per quanto riguarda il parametro cardiaco NT-ProBNP non vi è stata alcuna variazione significativa della mediana NT-ProBNP dall'inizio dell'induzione ( 685 pg/ml, range 103-1598 ) alla fine del trattamento ( 655 pg/ml, range 96-2199 ) in 15 pazienti che hanno ricevuto almeno 4 cicli di R-CPOP e hanno ottenuto una risposta completa.

In conclusione, con questa analisi mista prospettica e retrospettiva i ricercatori hanno dimostrato non solo la fattibilità, ma anche l'efficacia incoraggiante di R-CPOP nei pazienti con linfoma DLBCL ad alto rischio di cardiotossicità indotta da antracicline.
Pertanto, si potrebbero prevedere ulteriori studi clinici per stabilire R-CPOP come trattamento standard di prima linea in questa coorte di pazienti. ( Xagena2022 )

Lorenz K et al, HemaSphere 2022; 6: 1997-1998

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