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Risultati di MOLTO, uno studio clinico che ha valutato la combinazione di Venetoclax, Atezolizumab e Obinutuzumab nella sindrome di Richter


La chemioimmunoterapia è la prima linea standard dei pazienti con variante della sindrome di Richter ( RS ) del linfoma diffuso a grandi cellule B ( DLBCL ).
Il tasso di risposta e la durata non sono soddisfacenti.

La biologia della sindrome di Richter ( alto tasso di difetti del percorso di risposta al danno del DNA, elevato carico di mutazione del tumore [ TMB ] accoppiato con l'espressione dell'asse PD1/PDL1 ) spinge a indagare su combinazioni non-chemioterapiche che sfruttino agenti che eludono le anomalie TP53 e inneschino la risposta immunitaria antitumorale.

MOLTO è uno studio multicentrico internazionale di fase 2 che ha valutato l'attività e la sicurezza della combinazione di Atezolizumab [ Tecentriq ] ( anticorpo monoclonale umanizzato che blocca PD-L1 ), Venetoclax [ Venclyxto ] ( inibitore di BCL2 ) e Obinutuzumab [ Gazyvaro ] ( anticorpo monoclonale anti-CD20 ) nella variante della sindrome di Richter del linfoma diffuso a grandi cellule B non-trattato.

Il trattamento consisteva in 35 cicli con Obinutuzumab ( 1.000 mg cicli 1-8 ), Atezolizumab ( 1.200 mg cicli 1-18 ) e Venetoclax ( 400 mg/die cicli 1-35 ), ogni 21 giorni.

L'endpoint primario era il tasso di risposta obiettiva ( ORR ) superiore o uguale al 67% al ciclo 6. La diagnosi di sindrome di Richter è stata rivista centralmente. Il profilo di mutazione a sindrome di Richter è stato testato su DNA libero da cellule pre-trattamento.

La malattia residua minima ( MRD ) è stata testata mediante citometria a flusso a 12 colori e sequenziamento NGS ( Next Generation Sequencing ) su cellule mononucleate del sangue periferico e plasma.

Sono stati arruolati 28 pazienti nel periodo 2019-2022. 3 non erano valutabili per l'endpoint primario a causa di infezione G5 ( n=1 ) o ritiro anticipato ( n=2 ).

Secondo l'intention-to-treat ( ITT ), il tasso di risposta obiettiva è stato del 67.9% ( 19/28 ), raggiungendo così l'endpoint primario.
Il tasso di remissione completa ( CR ) è stato del 28.6%. Nessuna caratteristica clinica ha influenzato il tasso di risposta obiettiva al ciclo 6.

Dopo un follow-up mediano di 11.6 mesi, 11 su 19 pazienti ( 57.9% ) erano in remissione continua ( 8 in terapia attiva, 2 hanno ricevuto trapianto allogenico, 1 ha interrotto a causa di sindrome mielodisplastica ) tra loro, 6 per 24 mesi e oltre.

Dei rimanenti 8 pazienti, 7 sono progrediti dopo una mediana di 14 cicli, 1 è deceduto per sepsi al ciclo 9 in remissione.

La durata mediana della risposta, la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale sono state rispettivamente di 11.7, 16.2 e 31.6 mesi. Dei 13 pazienti che sono progrediti, 4 hanno ricevuto una terapia di salvataggio ed erano vivi a un follow-up mediano di 24.3 mesi.

Malattia bulky e il performance status ECOG superiore a 1 hanno influenzato la sopravvivenza libera da progressione.

Complessivamente sono stati registrati 43 eventi avversi di grado 3-4 in 17 pazienti ( 60.7% ), per lo più ematologici ( 51.2% ).
Eventuali eventi avversi immuno-correlati di qualsiasi grado sono stati riportati in 6 pazienti ( grado 3-4 in 2 ), nessuno ha portato all'interruzione.

Nessuna sindrome da lisi tumorale è stata osservata. Infezioni di grado maggiore o uguale a 3 si sono verificate in 6 pazienti, di cui 2 di grado 5. Un paziente ha sviluppato sindrome mielodisplastica.

La combinazione di Atezolizumab, Obinutuzumab e Venetoclax è risultata attiva nei pazienti con variante della sindrome di Richter del linfoma diffuso a grandi cellule B non-trattato. Questo regime ha portato a remissioni durature, più lunghe di 2 anni in un terzo dei responder. ( Xagena2023 )

Frustaci AM et al, J Clin Oncol 41; 2023

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